Kariye’nin ilk kuruluşuna ilişkin kesin ve net bilgi bulunmamaktadır. Fakat yapının inşası ile ilgili farklı görüşlerden söz etmek mümkündür. En bilinen görüşlerden biri manastırı I.Theodora’nın amcasının yaptırdığıdır. Aziz Thedoros’un dokuzuncu yüzyılda yazılmış anonim biyografisinde, I. Ioustinianus’un eşi Theodora’nın amcası komutan Thedoros’un 530 yılında manastır kurmak için izin alıp 536 yılından sonra manastır inşaatına başladığı bilgisi yer alır. Ancak I. Theodora’nın ünlü bir komutan amcası olma ihtimalinin bulunmaması ve İmparator I. Ioustinianus (527-565) döneminin ünlü tarihçisi Prokopius’un dönemin yapıları ve mabetlerini anlattığı kitabında Kariye manastırından söz etmemesi bu görüşün doğruluğunu desteklemez.

Diğer görüş ise, manastırı, Heraclius’un generali olan Krispos’un inşa ettirdiğidir.

Bütün bu belirsizliklere rağmen Sekizinci yüzyılda, 740 yılında ölen Patrik Germanos’un buraya gömülmesiyle, manastır ilk kez yazılı kaynaklarda yer almıştır. 742’de ölen Baktangios buraya gömülmüştür. 9. yüzyılda 845 yılında ölen Nikaia metropoliti Theophanes’in de buraya gömülmesiyle manastırın kutsiyeti artmıştır.

Tasvir kırıcılık” ikonoklast” dönemde resim karşıtları tarafından önemli ölçüde tahribata uğrayan yapı, ikonaklast dönemin ardından 813 yılında Filistin’den gelen başpapaz Mikhail Synkellos (814-846) tarafından adeta yeniden inşa edilmiş ve Synkellos 845’te öldükten sonra buraya gömülmüştür.

Dokuzuncu yüzyıl ortalarından onbirinci yüzyıl ilk çeyreğine kadar kaynaklarda Kariye hakkında bilgiye henüz raslanmamıştır.

Ancak, 11’inci yüzyılın son çeyreğinden 12. yy’a Kommenos’lar neredeyse tamamen yıkılmış manastırın üzerine yeni bir kilise inşa etmişlerdir. Bu dönemde D. Roma İmparatoru Aleksius Komnenos (1081-1118)’un kayın validesi olan Maria Doukaina tarafından yeniden yapılan yapının dokuzuncu yüzyıl yapısına ne denli sadık kaldığı bilinmemektedir.

Pek çok Komnenos hanedanlığı dönemi yapısı gibi bu yapı da “Kurtarıcı İsa”ya adanmıştır. Maria Doukaina tarafından yapılan inşaattan çok kısa bir süre sonra, yapı nedeni bilinmeyen bir sebepten ötürü büyük çaplı bir onarıma girmiştir. I.Aleksios’un küçük oğlu Isaakios Kommenos, 1120 yılında manastırı neredeyse baştan inşa ettirmiştir.

Katolik Latinler ve Venediklilerin, 1204-1261 yılları arasında gerçekleşen 4. Haçlı Seferi’nde diğer kiliseler gibi burayı da istila etmesi ve yağmalaması sonucu Kariye  fazlasıyla zarar görmüş ve harap olmuştur. Öyle ki, o güne kadar sahip olduğu kütüphanesi ile kültür merkezi olma özelliği taşıyan kilisede tek bir kağıt bile kalmamıştır.

14. yy, yapının bugünkü şekline ulaştığı dönem olarak önemlidir. Palaiogoslar devri olarak adlandırılan bu dönem, şehir Latin istilası altında kaldığı sırada sürgünde yaşayan İmparator Mikhael Palaiologos’un 1261 yılında başkente dönmesi ile başlar 1453’e kadar sürer. Bu dönemde İmparatorluğun Latin yağmasından sonra harap olan şehri yeniden ağaya kaldıracak finansal gücü yoktu ayrıca Kilise ve İmparator uyum içinde de değildi. İmparator Mikhael Palaiologos’tan sonra tahta çıkan dindar bir Ortodoks olan II. Andronikos Palaiologos (1282-1321) döneminde, imparatorlukta yaşanan genel yoksulluğa karşın sanatı ve bilimi destekleyecek gücü olan ailelerde vardı. Kariye’yi bugüne ulaşabilen haliyle yaptıran Theodoros Metokhites bu ailelerden birine mensuptu.

1316 yılında İmparator tarafından, Manastırı restore etmesi için ’ktetor’ (bani) olarak atanan Metokhites, Manastırın restorasyonu 1321 yılında tamamlayınca ‘Büyük Logothete’ ünvanı ile onurlandırıldı.

1321’de imparator II. Andronikos’a karşı başlayan iç savaş 1328 yılında torunu III. Andronikos tahta oturuncaya kadar sürdü. Yeni imparator tarafından sürgüne gönderilen Metokhites, damadının yardımıyla Konstantinopolis’e dönünce doğruca Kariye’ye gidip Kretor’luk haklarını kullanarak rahip oldu ve “Rahip Theoleptos” adıyla yaşadı. Vefatından sonra Kariye’ye defnedildi.

İstanbul’un Fethinde hiçbir zarar görmeyen yapı, İstanbul’un Fethinden sonra bir müddet kullanılmadı. 1453 yılında Fatih Sultan Mehmed‘in İstanbul’u Fetih zaferinden 58 yıl sonra, 1511 yılında henüz Mihrimah Sultan Külliyesi de yapılmamış olduğundan bölgede ibadet edecek mescit eksikliği vardı. Sultan II. Beyazid’ın (1495-1512) sadrazamlarından Atik Ali Paşa tarafından metruk halde bulunan ve onarılarak temizlenen Kariye, 1511 yılında camiye çevrilmiştir. Camiye dönüştürülüp vakfedilen yapının yanına bir medrese eklendi. Atik Ali Paşa’nın Kariye Camii’nin bitişiğinde inşa ettirdiği medrese Tezkiretü’l-bünyân ve Tezkiretü’l-ebniye’de “Sultan Selim’de Ka’riye Medresesi” adıyla anılmaktadır.

"Atik Ali Paşa Camii" veya "Kariye Camii" olarak bilinen yapının, ibadete açılması dolayısıyla, duvarlarda bulunan mozaik ve fresklerin üzerleri 2cm kalınlığında ince bir alçı ile örtülerek kapatılmıştır. Yapının orijinal mimarisine dokunmadan bir köşesine minare ve güneydoğu köşesindeki iç kısmına da bir mihrap eklenmiştir.

Mozaik ve fresklerin kazınıp yok edilmediği, ibadet mekanındaki mozaiklerin üzerlerinin namaz vakitlerinde tahta kapaklarla kapatıldığı ve halk tarafından kilisenin değerinin bilindiği görülmektedir. Evliya Çelebi Seyahatnamesi’nde Kariye’den “Edirnekapı yakınında Kariye Camii: Evvelce bir sanatlı kilise imiş” şeklinde bahsedilmiştir. Ayrıca 18. Yüzyılda İstanbul Camileriyle ilgili kitap yazan Ayvansaraylı Hüseyin Efendi de “Cami-i mezbur kilisadan münkaliptir” diyerek yapının özgün ve korunan kimliğine değinmiştir.

Gezgin Gyllius 1544-1547 tarihleri arasında İstanbul’a geldiğinde Kariye’yi ziyaret etmiş ve Kariye Camisinin duvarlarındaki mermer kaplamaların güzelliğinden bahsetmiştir. Yine 1578 yılında gezgin Stephan Gerlach Kariye’yi ziyaret ettiğinde mozik ve fresklerden bahsetmiştir. Onsekizinci yüzyılda Jacques Dallaway’de mozaiklerden söz etmiştir. Tüm bunlar Kariye’ye dönemin idareci ve halkının verdiği önemi göstermektedir.

Kariye Camii, 1766 depreminden sonra Mimar İsmail Halife’nin yaptığı bilinen önemli bir onarım geçirmiştir.

1860 yılında mimar Peloppida Kouppas yapıda onarım yapılması için görevlendirilmiş; yapının mozaiklerinin bir kısmı temizlenmiş, ortaya çıkarılan tasvirler ahşap kapaklar ve perdelerle örtülmüştür

1894 depreminde bir kez daha zarar gören yapının, minaresinin petek kısmı ve külâhı depremde çökünce, yıkılan külâh kısa bir süre sonra klasik üslupta tamamlanmıştır.

Yine bu dönemde yapının önüne ahşap bir sundurma yapılmıştır. Yapı1898 yılında II. Abdülhamit tarafından tekrar restore ettirilmiştir.

Cami olmasının ardından çevresinde inşa edilen medrese, tekke, çeşme ve türbe ile birlikte büyük bir yapılar topluluğu haline gelen yaklaşık 450 yıl camii olarak kullanılan Kariye Camii, Bakanlar Kurulu'nun 2 Ağustos 1945'te aldığı kararla, 1945’de müzeye döndürülmüştür.

1945-1946 yılları arasında Vakıflar Müdürlüğü mimarlarından Cahide Tamer tarafından bakım çalışması tamamlanan yapıya, tekrar restorasyon çalışması yapılması için, 1947 yılından 1958 yılına kadar Byzantine ınstute of Amerika ve Dummbarton Oaks Reserch’e verilmiştir. Paul Underwood’un başkanlığında bütünüyle yabancılardan oluşan bir ekiple 12 yıl süren bu restorasyon çalışmalarında mabedin içindeki Osmanlı dönemine ait eserler ve camii’ye ait tüm parçalar yapıdan çıkarılmıştır. Öyleki dış narteks ve parakklesion’un Osmanlı dönemine ait altıgen döşeme tuğlaları bile sökülmüştür.

75 yıllık süreçte müze ve müze deposu olarak varlığını sürdüren Kariye’nin, Ayasofya gibi Cumhurbaşkanı Recep Tayyip Erdoğan’ın kararnamesi ile Diyanet İşleri Başkanlığı'na devredilerek tekrar ibadete açılmasına Ağustos 2020 de karar verilmiştir.

Kararname ile Kariye Camii'nin yönetimini alan Diyanet İşleri Başkanlığı, yapının ibadete uygun hale gelmesi için çalışmalara başlamış, ilk olarak ibadet sırasında üzerinde hutbe okunması için kullanılan minber, yapının koyu renklerine uygun şekilde ahşaptan yapılmış ve geleneksel olarak caminin sağ tarafına konulmuştur.

Halen devan eden restorasyon çalışmaları bittiğinde Ayasofya’nın cami olarak ibadete açılması gibi, İstanbul’un tarihsel kültürü açısından bir diğer mihenk taşı olan Kariye Camiinde de geçmiş dönemde olduğu gibi tekrar ibadet yapılması mümkün hale gelecektir.